Según estudios arqueológicos, cerca del año 800 comenzaron a instalarse en la región que hoy ocupa el territorio de Santiago distintos grupos o comunidades nativas que elegían la zona del río Mapocho para quedarse. Allí producían maíz, papa y porotos, además de domesticar animales. En el siglo XV hay testimonio de que estas comunidades avanzaron en su agricultura, en especial la tribu de los “pichinchas”, que ya realizaban un tipo de regadío artificial por medio de canales. Puesto que no poseían una organización política estable, era común que existieran enfrentamientos bélicos entre distintas tribus. Estas escaramuzas finalizaron con la conquista del territorio por parte del imperio Inca durante el reinado de Cápac a fines del siglo XV.
Con la llegada de los españoles a la región, comenzó a generarse una gran conmoción en el lugar. Corría el 12 de febrero de 1541 cuando Pedro de Valdivia fundó la ciudad de Santiago del Nuevo Extremo; la llamó así en honor al protector militar de los españoles en su lucha por la conquista y santo patrono de España, el apóstol Santiago.
Siguiendo la normativa vigente, Pedro de Valdivia le encomendó el trazado de la nueva ciudad al alarife Pedro de Gambia, quien diseñó la ciudad en forma de damero. En el centro colocó la Plaza Mayor y a su alrededor estuvieron los solares para la catedral, la cárcel y la casa del gobernador.
Cuando Valdivia partió hacia la Guerra de Arauco, la ciudad quedó desprotegida, por lo que fue arrasada por los indígenas. Luego la ciudad fue reconstruida, pero una vez más se vio afectada, esta vez por la fuerza de la naturaleza, ya que un terremoto la azotó en el año 1552.
Luego de estos avatares y ya con la inmigración, la ciudad comenzó a poblarse rápidamente. En el ámbito arquitectónico comienzan a construirse los primeros edificios de importancia de la ciudad; se destaca el inicio de la construcción en piedra de la primera catedral en 1561 y de la iglesia de San Francisco en el borde sur de la ciudad.
En 1647 un nuevo terremoto golpeó la ciudad, la cual quedó prácticamente destrozada. Una vez más Santiago volvió a levantarse, recuperándose y manteniendo un crecimiento constante.
Las características de un pueblo tranquilo comenzaron a desaparecer con el advenimiento del siglo XVIII. En 1780 el arquitecto italiano Joaquín Toesca fue el encargado de llevar adelante la construcción de una serie de importantes edificios gubernamentales, entre ellos el Palacio de la Moneda.
En el siglo XIX se gestaron los procesos revolucionarios de América, y Chile y Santiago no quedaron fuera de ellos. En 1810 se proclamó la Primera Junta Nacional de Gobierno con sede en la ciudad de Santiago.
El crecimiento acelerado de la capital continuó a pasos agigantados, a pesar que en 1822 y en 1835 dos nuevos terremotos volvieron a azotar la ciudad. En 1851, por otro lado, se estableció el primer sistema de telégrafos que conectó la capital con el puerto de Valparaíso.
Durante el gobierno de Benjamín Vicuña Mackena se produjo un nuevo desarrollo urbano en Santiago. Se remodeló el cerro Santa Lucía y se diseñaron obras arquitectónicas imitando las neoclásicas europeas.
En cuanto a medios de transporte, la ciudad recibió el primer ferrocarril el 14 de septiembre de 1857 en la flamante Estación Central de Santiago. El resto de las calles se encontraban pavimentadas y aptas para el uso de vehículos particulares y tranvías.
Con la llegada del siglo XX, la ciudad comenzó a experimentar diversos cambios relacionados con el ingreso de la industria. Hacia 1910, los principales bancos y tiendas comerciales se instalaron en las calles del centro de la ciudad. Con el afán de festejar el centenario de la República se realizaron numerosas obras urbanas en Santiago que perduran hasta hoy en día. Se crearon nuevos ramales de ferrocarril, nuevas rutas de acceso a la ciudad, se creó el Parque Forestal, se instaló el nuevo Museo de Bellas Artes y se realizaron importantes obras de alcantarillado, entre los trabajos más importantes.
La inmigración rural se incrementó a partir de 1930 determinando su crecimiento demográfico y su transformación total en capital manufacturera.
En la actualidad, Santiago es el centro cultural, administrativo, financiero y la ciudad más importante de Chile.